04.02.2003 Болезнь Крейцфелдта-Якоба и гемофилия: оценка степени риска

Б. Эватт
Центр контроля и предотвращения заболеваний, Атланта, США
Лечение гемофилии. Серия монографий. №15. Всемирная федерация гемофилии 2000

Вступление

Для людей, больных гемофилией, доступ к препаратам крови является ключом к активной жизни, к сожалению, не всегда безопасным. Это выяснилось в 1980-е гг., когда многие пациенты были заражены ВИЧ через препараты крови. За последние десять лет производители подобных препаратов, чиновники на правительственном уровне и сами больные приняли все возможные меры безопасности, и в настоящее время кровь подвергается многочисленным исследованиям, преследующим целью нахождение и уничтожение вирусов.
Инфекции с точки зрения разновидностей вирусов-возбудителей можно разделить на три группы:
1. возбудители которых могут быть зафиксированы и полностью ликвидированы;
2. те возбудители, которых можно выделить, но их действие нельзя полностью или частично нейтрализовать;
3. возбудители, наличие которых не может быть установлено. Первые две группы не вызывают особых опасений, так как препараты крови могут быть уничтожены сразу после нахождения в них опасных микроорганизмов. Однако инфекции третьей группы могут привести к серьезным проблемам, поэтому получение информации о них является одной из самых важных задач на сегодняшний день.
Болезнь Крейцфельда-Якоба (CJD) и ее новый вариант (nvCJD) являются формами трансмиссивных спонгиформных энцефалопатий и принадлежат именно к третьей группе. Их действие выражается в разрушении центральной нервной системы, ведущему к летальному исходу. Трансмиссивные спонгиформные энцефалопатии (ТСЭ) имеют длительный инкубационный период, и симптомы становятся очевидны, когда лечение проводить уже поздно, и состояние больного стремительно ухудшается. Полагают, что возбудителем ТСЭ является прион, точнее говоря, его анормальная разновидность. Нормальные прионы присутствуют во многих частях тела, однако чаще всего в мозге и нервной системе.
ТСЭ поражают как человека, так и животных, CJD рассматривается как человеческая форма бычьего спонгиформного энцефалита (БСЭ) или "болезни бешеной коровы". Ученые полагают, что БСЭ связана с другой ТСЭ, найденной у овец и получившей название скрипи . Такие ТСЭ, как БСЭ, поражающие других особей скота и человека могут быть более заразными, чем возбудители ТСЭ, имеющие отношение к традиционной CJD.
Больные гемофилией и врачи ежедневно сталкиваются с публикациями, содержащими угрожающие фразы, типа "неизвестный возбудитель", "найден в крови", "длительный инкубационный период" и "неопределенный риск реципиентов крови". В настоящее время необходимо найти ответ на вопрос, представляет ли человеческая форма CJD и nvCJD опасность для людей, получающих кровь и ее препараты, и если да, то каков уровень риска их применения. Эта статья дает представление об основных факторах, определяющих уровень риска в этом случае. Автор также делает попытку установить перспективы развития программы по борьбе с болезнью на основе имеющихся сведений.

Путь заражения

Самым распространенным способом является поедание зараженных тканей. Куру - ТСЭ, поражающая человека - распространяется в Новой Гвинее в племени каннибалов, поедающих мозг умерших собратьев. В стадах крупного рогатого скота БСЭ передавалась, когда животные потребляли корм, содержащий мясо или органы овец, зараженных ТСЭ после поедания последов, содержащих возбудитель. Случаи nvCJD, зафиксированные позже у людей, были следствием потребления мясных продуктов из животных стада, инфицированного БСЭ. Человек подвергается опасности быть зараженным при имплантации тканей в участок, близкий к мозгу, либо при недостаточном обеззараживании хирургических инструментов. Однако во всем мире было зафиксировано лишь 100 случаев ТСЭ человека, переданного не пищевыми путями.
Чтобы определить, какой путь передачи является наиболее опасным, необходимо сравнить влияние различных путей заражения, на инкубационный период. Введение инфицированных тканей в мозг приводит к кратчайшему инкубационному периоду - от 15 до 20 месяцев. Введение же зараженного материала в мышцу влечет за собой период гораздо более длительный - от 5 до 30 лет.

Таблица 1 демонстрирует подобные соотношения.

Таким же образом, введение инфицированного материала в мозг у животных вызывало болезнь в 10-100 раз чаще, чем при введении материала того же типа в кровь.

Концентрация возбудителя в разных типах тканей

Другой фактор, требующий рассмотрения - тип инфицирующего материала. Исследования показали, что инфицированные ткани нервной системы более опасны, нежели кровь и ее препараты.
На встрече в октябре 1997 года исследователи представили важную информацию. В своих опытах они рассматривали возможность заражения здоровой мыши CJD через кровь больной особи. Ученые выделили из крови зараженной мыши препараты, используемые при гемофилии, и ввели их здоровому животному, чтобы выяснить, будет ли развиваться CJD. Было обнаружено, что возбудитель CJD присутствовал в крови и ее препаратах в небольших количествах. Было обнаружено, что криопреципитат, а также фракции Кона I, II и III могли инфицировать здоровую мышь. Фракции же IV и V (базовый материал для IX фактора и альбумина) в этих экспериментах инфекцию не передавали. Криопреципитат (сырье для VIII фактора) имел самый высокий уровень возбудителя CJD среди фракций плазмы. Красные и белые кровяные клетки, в свою очередь, имели самый высокий уровень возбудителя среди компонентов крови, в 10-100 раз выше, чем плазма и другие фракции.
Несмотря на то, что эти результаты нуждаются в подтверждении, можно сделать предварительный вывод, что базовый материал для производства VIII фактора может содержать небольшое количество возбудителя. Каждая партия концентрата изготовляется из крови 20 - 60 тысяч доноров. Хотя CJD встречается достаточно редко, специалисты допускают, что из 60 000 1 донор может быть заражен, и не знать об этом по причине длительного инкубационного периода. В этом случае больные гемофилией А подвергаются опасности. Однако, следует помнить, что исследования животных показали, что кровь и ее препараты имеют низкий уровень CJD инфекционности, и инъекции зараженного материала в кровь - наиболее неэффективны путь передачи заболевания, причем сама возможность ее развития крайне мала. К тому же, возможно, существует определенный уровень концентрации возбудителя CJD, ниже которого заражения не происходит. В любом случае, в дальнейшем будет вестись работа по снижению риска передачи болезни.

Генетические факторы

Генетическая информация находится в хромосомах, располагающихся парами. Исследования показывают, что люди, чья генетическая информация нормального приона протеина идентична на обеих хромосомах, предрасположены к CJD и nvCJD. Генетическая разница, возможно, влияет на восприимчивость и инкубационный период заболевания.

Исследования случаев передачи CJD через кровь

Исследования осложнялись фактом длительного инкубационного периода, а также разными стандартами документов, используемых для сбора данных. Однако, на сегодняшний день не зафиксировано ни одного случая передачи болезни переливанием крови или ее препаратов.
Истории болезни пациентов в основном связывают заболевание с в/в введением гормона роста и трансплантацией твердой мозговой оболочки. Тот факт, что подобное лечение достаточно редко проводится, способствовали установлению связи. Переливания крови, с другой стороны, широко распространены, что усложняет возможность выявления зависимости заражения от переливаний. Было зафиксировано лишь 3 сообщения о заболевании, возможно последовавшем после переливания. У одного пациента CJD развилась после пересадки печени, 4 жителя Австралии заболели после переливания крови, у одного канадца CJD был выявлен после получения им альбумина, приготовленного из порции плазмы, содержащей кровь донора с CJD. Ни в одном из этих случаев не было достаточно исчерпывающей информации для связи заболевания с кровью и ее препаратами.
Программы-наблюдения используют данные свидетельств о смерти, вскрытий, если покойные использовали препараты крови в течение многих лет. Использование крови и ее препаратов получило значительное распространение в последние 40 лет. Если бы переливания крови и ее препаратов были основной причиной CJD, следовало бы ожидать и увеличения случаев болезни. Однако, во всем мире оно осталось постоянным.
Большинство исследовательских программ было начато 10-20 лет назад, то есть изменение числа случаев заболевания не может быть выявлено, тем более за полувековой срок. Свидетельства о смерти имеют 80-85% эффективность в выявлении случаев заболевания. Бывает очень сложно установить причину смерти (истинную), если только у пациентов не было странных симптомов, зафиксированных, но не объясненных. С середины восьмидесятых годов множество больных гемофилией скончались от осложнений центральной нервной системы, которые рассматривались симптомами ВИЧ. В подобных случаях подтверждение CJD упускается.
Одна из крупнейших программ выявления CJD проводится в США. С 1979 по 1994 гг. общее число случаев CJD и фактов проявления болезни у молодежи не увеличилось, также не было выявлено вновь заболевших среди больных гемофилией и имеющих другие нарушения свертывающей системы. Кроме этого, были исследованы тридцать случаев смертей от болезней нервной системы. Большинство умерших имели тяжелую форму гемофилии и получали препараты крови в течение 15 лет. Ни у одного из покойных не было выявлено CJD.
Число исследований все еще слишком мало, чтобы сделать уверенный вывод, однако можно сказать, что если CJD передается через кровь, то это крайне редко, и/или в этом случае болезнь имеет длительный инкубационный период.
При индивидуальном контроле исследовались случаи получения продуктов крови и заражения CJD, а также подобные случаи без заражения. При этом связь между переливаниями и болезнью не была установлена. Был сделан вывод, что если заражение происходит, то это нетипично. Были собраны сведения трех исследований, изучены случаи 178 заболеваний CJD и 333 здоровых людей, связь не была обнаружена. Неуверенность исследователей объясняется крайней редкостью CJD у доноров. Лишь 0,0016% единиц переливаемой крови могут содержать возбудитель CJD.
В 2 исследованиях ни у одного из реципиентов крови, содержащей зараженную, CJD не развилась, однако менее чем 30% исследуемых людей прожили свыше 5 лет после переливания. В другом исследовании 76 человек из 101, получавших криопреципитат в период с 1979 по 1985 год прожили, по меньшей мере, 11-17 лет после переливания и ни у одного не развилась CJD. Краткий срок жизни в сочетании с длительным инкубационным периодом не позволял установить связь между переливаниями крови и ее продуктов и болезнью, однако и отрицать ее было бы некорректно из-за малого количества исследований.

Выводы

Современная информация не позволяет однозначно судить о риске передачи CJD при переливаниях. Возбудитель в небольших количествах содержится
в крови инфицированных животных и человека, Точнее в криопреципитате и иммуно-глобулиновых фракциях. Однако его присутствие не зафиксировано в альбумине и IX факторе. Внутривенные вливания являются крайне неэффективным путем для передачи заболевания. Возможно, эта неэффективность, либо низкое содержание возбудителя приводит к более длительному инкубационному периоду.
Заражение CJD через кровь и ее препараты, если возможно, то столь нетипично и редко, что не было зафиксировано. Так как препараты крови жизненно необходимы больным гемофилией, врачи и пациенты должны взвешивать неизвестную, но достаточно малую вероятность CJD и неизбежную опасность отказа от необходимых лекарств и лечения. В большинстве случаев ответ очевиден.
Лучшей защитой от CJD является информированность, чему и предполагается способствовать немедленной публикацией любой информации, относящейся к CJD.