01.10.2002 Десмопрессин (DDAVP) в лечении нарушений свертываемости крови: первые двадцать лет

Desmopressin (DDAVP) in the treatment of bleeding disorders: the first twenty years
П. М. Мануччи
Центр лечения гемофилии и тромбозов Анджело Бианки Бономи
Университет Милана, Италия
Серия монографий "Лечение гемофилии", №11,
Всемирная федерация гемофилии 1998

В 1977 десмопрессин (l-диамин-8-D-аргинин-вазопрессин, упрощенно - DDAVP), производный антидиуретического гормона, был впервые применен для лечения больных гемофилии и болезнью Виллебранда (бВ), наиболее распространенных нарушений свертываемости крови. После клинических испытаний, выполненных в Италии, десмопрессин стал использоваться во многих других странах, и Всемирная организация здравоохранения включила этот препарат в список основных лекарственных средств для лечения данных заболеваний. Препарат, который мог повышать уровень фактора VIII и фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда), не являясь, препаратом крови, был особенно востребован в начале 1980-х, во время, когда вирус иммунодефицита человека стал передаваться через инфицированные факторы свертывания больным с врожденными нарушениями свертываемости.

Клинические показания быстро расширили применение десмопрессина среди пациентов, не имеющих гемофилии и болезни Виллебранда. Состав показал себя эффективным даже при кровотечениях по причине дисфункции фактора VIII или болезни Виллебранда, включая врожденные и приобретенные дефекты функций тромбоцитов и таких частых аномалий гемостаза, которые были связаны с хроническими заболеваниями почек и заболеваниями печени. Десмопрессин также использовался для профилактики кровотечений у больных, подвергающихся хирургическим воздействиям, обусловленными большой потерей крови и необходимым ее пополнением.

Двадцать лет клинических испытаний установили твердые клинические характеристики десмопрессина. Некоторые из этих показаний были подтверждены накопленным опытом, другие не были поддержаны строгими клиническими экспериментами или были заменены более эффективными методами. Это исследование делает краткий обзор показаний при повышенной кровоточивости в попытке установить, какие показания к применению десмопрессина остаются наиболее правильными и допустимыми. Разделы типа фармакокинетики, фармакодинамики, и побочных эффектов десмопрессина не будут рассматриваемы, потому что они исследованы в предыдущих разделах.

Исторические предпосылки

Это было в 1772, когда Уильям Хевсон отметил, что кровь, собранная при условиях стрессового состояния человека свертывалась быстрее. Наблюдения Хевсона, описанные подробно в "Исследование Возможностей Крови", показывали серию экспериментов с животными, выполненных физиологом Кэнноном и его коллегами в начале этого столетия. Они показали, что усиление свертывания крови, связанное со стрессом, было вызвано выделением в плазму адреналина. В 1957 году возможный механизм для более быстрого свертывания крови при внесении в нее адреналина, был исследован Марсиньяком, который обнаружил эффект кратковременного увеличения фактора VIII после инъкции адреналина кроликам. Отчетная документация возрастания фактора VIII после увеличения уровня адреналина у людей вскоре была пркедставлена: среднее увеличение фактора VIII относительно начального уровня было отмечено почти в два раза, без видимого изменения уровня других факторов свертывания крови. У больных со средней формой гемофилии увеличение концентрации фактора VIII, вызванное введением адреналина, доходило практически до нормы.

Эти результаты стимулировали дальнейшие исследования с целью идентифицировать увеличение уровня фактора VIII с компонентом, который будет свободен от побочных эффектов адреналина, и мог бы использоваться для лечения больных гемофилией как аутогенная заместительная терапия. Вазопрессин и инсулин также вызывали увеличение фактора VIII, но их побочные эффекты были большими, чем таковые при использовании адреналина, что приводило к нежелательному результату при клиническом использовании. Важный шаг вперед был сделан, когда наблюдения за клиническим применением десмопрессина (синтетического аналога вазопрессина) доказали, что он увеличивает уровень фактора VIII и фактора Виллебранда у людей с нормальным содержанием их в плазме крови. В отличие от естественного антидиуретического гормона, применение десмопрессина приводило к незначительному сужению сосудов, слабому увеличению артериального давления; не приводило к спазмам матки или желудочно-кишечного тракта, поэтому препарат был допущен для клинического применения.

Был сделан большой шаг вперед, когда десмопрессин стали использовать для предотвращения и купирования кровотечений, при удалении зубов, а затем при остальных хирургических процедурах у людей со средней или легкой формами гемофилии или болезнью Виллебранда. Операции выполнялись без использования препаратов крови, демонстрируя, что аутогенный фактор VIII и фактор Виллебранда увеличиваются в плазме пациента за счет действия десмопрессина, который может эффективно заменить факторы, содержащиеся в препаратах крови человека. Эти клинические испытания были скоро подтверждены.

Механизмы действия десмопрессина

Несмотря на 20 лет клинического использования десмопрессина, механизмы действия все еще не полностью исследованы. Увеличение в плазме уровня фактора VIII и фактора Виллебранда происходит не только у больных, но также и у людей, имеющих высокий (нормальный) уровень этих факторов. Десмопрессин сокращает длительность активации тромбопластина и время периода кровотечения. Этот результат, вероятно, следует из увеличения уровня фактора VIII и фактора Виллебранда, которые играют роль "ускорителя" в этих глобальных тестах коагуляции и начальной стадии гемостаза. Десмопрессин не оказывает никакого влияния на количество тромбоцитов или на процесс их соединения друг с другом, но усиливает сцепление тромбоцита со стенкой сосуда. Поступление в плазму больших количеств активатора ткани - плазминогена - другой недолговременный результат действия десмопрессина. Активатор плазминогена генерируется в плазмин "in vivo", но большая часть плазмина быстро трансформируется в альфа-антиплазмин, что не позволяет генерироваться фибринoгену в циркулирующей крови. Соответственно при клиническом использовании десмопрессина, обычно нет необходимости применения препаратов для фибринолиза.

Как количество факторов VIII и Виллебранда увеличивается в плазме? Поскольку эти факторы увеличиваются быстро и скоротечно, наиболее вероятно, что десмопрессин заставляет их выходить из мест их депонирования. Расположение данных "депо" хранения фактора VIII и взаимодействие между освобождённым фактором VIII и одновременно освобождаемым фактором Виллебранда - не установлены. Сосудистый эндотелий - возможно главный источник фактора Виллебранда. Это предположение подтверждается наблюдением за крысами, у которых инъекции десмопрессина вызывают биологические реакции, которые ясно связаны с активацией эндотелиальных клеток, подобно поверхностному выделению Р-селектина и последовательному накоплению лейкоцитов. У здоровых людей инъекция десмопрессина вызовет изменения в содержании и локализации фактора Виллебранда в сосудистых эндотелиальных клетках. Наблюдается сокращение количества фактора и изменения его локализации, которая приводит к склонности белка перемещаться к ячеистому основанию мембраны клеток. Несмотря на эти данные, фокусировка на эндотелиальной ячейке как наиболее вероятном источнике фактора Виллебранда, добавление десмопрессина напрямую в эндотелиальные клетки "in vitro", не приводит к стимуляции выработки фактора Виллебранда. Даже притом, что клетки не могут быть идентичны родным клеткам и могли бы терять определенные рецепторы в течение окультуривания, эти наблюдения предполагают косвенное воздействие десмопрессина через второго посредника. В нахождении и исследовании такого второго посредника показано, что усиление генерации фактора Виллебранда эндотелиальной клеткой происходит после добавления десмопрессина к моноцитам. Эти данные нуждаются в дальнейшем исследовании и подтверждении.

Озадачивает неразрешенный вопрос - то, как десмопрессин эффективен при кровотечениях у больных, имеющих нормальные или высокие уровни факторов VIII и Виллебранда. Благоприятный результат может быть установлен увеличенным сцеплением тромбоцита со стенкой сосуда; не только возрастанием в плазме фактора Виллебранда, но также и секреция его в субэндотелиальном пространстве; необходимой для повышения уровня фактора VIII, увеличение количества фактора в процессе формирования фибрина и появлением нового вида в плазме ультрабольших мультимеров фактора Виллебранда. Ультрабольшие мультимеры фактора Виллебранда - гемостатически очень эффективны, потому что располагают к высокой степени сцеплению тромбоцита с сосудистым субэндотелием и стимулируют соединение частей тромбоцита в условиях сильного сдвига. Другие предполагаемые механизмы или медиаторы были предложены, чтобы объяснить гемостатическую эффективность десмопрессина. Например, состав стимулирует сцепление эритроцитов с эндотелием и уменьшает эндотелиальное производство 13-гидроксиоктадекадиеноевой кислоты, производной линолевой кислоты, которая препятствует сцеплению тромбоцита со стенкой сосуда. Роль этих механизмов сомнительна, и поиск дополнительных или альтернативных действующих механизмов пока не увенчался успехом.

Десмопрессин в управлении врожденными проблемами кровотечения

При гемофилии и болезни Виллебранда, десмопрессин эффективен, потому что представляет собой форму аутогенной заместительной терапии. Таблица 1 подводит итог исследований, рекомендуемых дозировок, и фармакокинетики десмопрессин-вызванных факторов VIII и Виллебранда. Прототипы больных, реагирующих на десмопрессин и избегающих использование факторов коагуляции, это больные со средней и легкой формами гемофилии А и болезни Виллебранда. При средней и легкой форме гемофилии А эффективность десмопрессина в обеспечении нормального гемостаза при оперативных вмешательствах, обычно коррелируется с эффективностью препаратов плазмы крови. Соответственно дозировка препарат должна подбираться в зависимости от по природы эпизода кровотечения, изначального уровня фактора VIII у пациента, и уровня, которого нужно достичь для обеспечения и поддержания стойкого гемостаза. Неудачи при клиническом применении десмопрессина можно объяснять недостатком уровня фактора VIII в плазме крови. Например, при серьезном хирургическом вмешательстве у пациента с изначальным уровнем фактора VIII 10 ед/дл-1 применение десмопрессина не будет успешно решать проблему кровотечения, так как данный препарат будет осуществлять подъем уровня фактора VIII до 30 - 50 ед/дл-1, что недостаточно для обеспечения нормального гемостаза. С другой стороны, этот уровень может быть достаточен для тех же пациентов, чтобы проводить незначительные хирургические процедуры, типа обрезания или экстракции зубов.

Таблица 1. Дозировки десмопрессина и фактора VIII с фактором Виллебранда, рекомендуемые для лечения больных гемофилией и болезнью Виллебранда

У большинства пациентов с БВ, тип 1, при применение десмопрессина происходит увеличение факторов VIII и Виллебранда, в большей мере чем у больных гемофилией. То есть, у данного типа пациентов десмопрессин клинически эффективен, что выражается в сокращении или нормализации времени кровотечения. При болезни Виллебранда, тип 1 этот эффект обычно достигается пропорционально нормальному уровню нормально функционирующего фактора Виллебранда в плазме крови; у пациентов с типом 3 БВ, обусловленным полным дефицитом фВ, и тех пациентов у которых имеется дисфункция фВ время кровотечения обычно не сокращается. Однако, у некоторых пациентов с болезнью Виллебранда тип 2A фактор Виллебранда, десмопрессин действительно сокращал время кровотечения. Причины данного феномена не ясны, и испытательная доза - единственный способ дифференцировать респондентов от нереспондентов. Теоретически, применение десмопрессина у пациентов с усиленными взаимодействиями между гликопротеинами Ib тромбоцитов и фВ (тип 2B и тромбоцитарный тип или "псевдоболезнь Виллебранда" могло бы быть потенциально опасно, потому что это в большинстве случаев сопровождается аггрегацией тромбоцитов и, соответственно может вызвать тромбоцитопению. Хотя зафиксировано, что десмопрессин является клинически эффективным у этих пациентов по данным Кастмана (Castaman) и Родегьеро (Rodeghiero), большинство гематологов отказалось бы использовать его в данном случае. Таблица 2 суммирует показания для применения десмопрессина у пациентов с различными типами БВ.

Таблица 2. Показания к применению десмопрессина при различных типах болезни Виллебранта

У большинства пациентов с БВ, тип 1, при применение десмопрессина происходит увеличение факторов VIII и Виллебранда, в большей мере чем у больных гемофилией. То есть, у данного типа пациентов десмопрессин клинически эффективен, что выражается в сокращении или нормализации времени кровотечения. При болезни Виллебранда, тип 1 этот эффект обычно достигается пропорционально нормальному уровню нормально функционирующего фактора Виллебранда в плазме крови; у пациентов с типом 3 БВ, обусловленным полным дефицитом фВ, и тех пациентов у которых имеется дисфункция фВ время кровотечения обычно не сокращается. Однако, у некоторых пациентов с болезнью Виллебранда тип 2A фактор Виллебранда, десмопрессин действительно сокращал время кровотечения. Причины данного феномена не ясны, и испытательная доза - единственный способ дифференцировать респондентов от нереспондентов. Теоретически, применение десмопрессина у пациентов с усиленными взаимодействиями между гликопротеинами Ib тромбоцитов и фВ (тип 2B и тромбоцитарный тип или "псевдоболезнь Виллебранда" могло бы быть потенциально опасно, потому что это в большинстве случаев сопровождается аггрегацией тромбоцитов и, соответственно может вызвать тромбоцитопению. Хотя зафиксировано, что десмопрессин является клинически эффективным у этих пациентов по данным Кастмана (Castaman) и Родегьеро (Rodeghiero), большинство гематологов отказалось бы использовать его в данном случае. Таблица 2 суммирует показания для применения десмопрессина у пациентов с различными типами БВ.

У некоторых пациентов, которым ранее применялся десмопрессин, в дальнейшем он может вызывать меньший клинический эффект, возможно потому что истощается количество фактора Виллебранда в клетках сосудистого эндотелия под влиянием повторных вливаний десмопрессина. Существую экспериментальные данные, поддерживающие эту гипотезу. В среднем уровень фактора VIII у респондентов получавших десмопрессин три-четыре раза в течение 24 часов - приблизительно на 30% меньше чем у респондентов получивших его единожды. Клиническое значения этого факта состоит в том, что эффективность десмопрессина ограничена, в случае, когда уровень фактора VIII должен находиться выше базового уровня в течение длительного времени. В этих ситуациях, которые встречаются относительно редко в клинической практике, в основном при легкой и средней формах гемофилии А и БВ тип 1, помимо десмопрессина или совместно с ним необходимо использовать препараты плазмы или рекомбинантные факторы VIII.

Подкожные и интраназальные формы десмопрессина столь же эффективны как и внутривенный десмопрессин и могут быть также применены в домашнем лечении. Внутривенная форма десмопрессина рекомендуется к применению перед, хирургическим вмешательством и при лечении обширных кровоизлияния, поскольку в подобных ситуациях требуется стойкий эффект. Десмопрессин в подкожной форме, может применяться на дому, с целью профилактики или лечения незначительных кровотечений, а также при обильных менструальных кровотечениях у женщин с болезнью Виллебранда. Некоторые отдают предпочтение интраназальной форме десмопрессина, даже при лечении значительных кровотечений и хирургических вмешательствах.

Несмотря на то, что различные исследования не прояснили механизм стимулирующего воздействия десмопрессин на тромбоциты, этот препарат сокращает или нормализует время кровотечения у пациентов с некоторыми врожденными дефектами функции тромбоцитов. Наибольший клинический эффект достигается при лечении дефектов, связанных с депонированием тромбоцитарных гранул. Таким образом, хороший результат при применении десмопрессина отмечается у пациентов с дефектами реакции выпуска, с дефицитом циклооксигеназы, и в случаях изолированного и идеопатического удлинения времени кровотечения. Большинство пациентов с дефицитом хранения положительно реагируют на примение десмопрессина, для установления испытательной дозы рекомендуется выбор максимального количества респондентов. Точно не установлено, соответствует ли эффект уменьшение времени кровотечения кровоостанавливающему эффекту. С другой стороны, данные, полученные из нескольких нерандомизировавших испытаний указали бы, что десмопрессин может быть полезной альтернативой препартам крови в течение и после хирургического вмешательства, обеспечивая удовлетворительный гемостаз.

Одним словом, десмопрессин эффективен при легкой и средней форме гемофилии А и болезни Виллебранда, что существенно сокращает возможные материальные затраты, необходимые для лечения данного контингента больных. В Соединенных Штатах, например, средняя доза фактора VIII (2000 МЕ) стоит от $400 до $1,000, в зависимости от источника (плазматического или рекомбинантного). Средняя доза десмопрессина (21 мг) намного дешевле ($100) и ещё дешевле в Европе (от $20 до $40). Выгоды при использовании десмопрессина не ограничены снижением материальных издержек. Препарат может быть необходим при выполнении пожеланий религиозного характера, как при запрете использования препаратов из крови у сектантов "Свидетелей Иеговы". Важно, что при использовании десмопрессина невозможно заражение больного инфекцией типа вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В Италии, где десмопрессин использовался до признания и применения во всем мире и более интенсивно чем в других странах, распространенность ВИЧ-инфекции у больных с легкой и средней формами гемофилии А (2,1 %) намного ниже, чем соответственно у больных с гемофилией B (13.5 %), так как они невосприимчивы к десмопрессину. Следовательно, они могли получать помощь только препаратами плазмы крови человека между 1977 (когда десмопрессин начал использовался клинически) и 1985 (когда были разработаны методы с вирусной инактивацией). Дополнительное доказательство эффективности профилактики ВИЧ-инфекции при применении десмопрессина происходит из сравнения распространенности ВИЧ-инфекции у больных с легкой и средней формами гемофилии А в Италии по сравнению с соответствующими больными в других странах, где препарат использовался позже. В Соединенных Штатах, например, где в период 1977-85 гг. таким больным применялись главным образом препараты плазмы крови человека (десмопрессин не был запатентован в США до 1984 года), распространенность ВИЧ-инфекции доходила до 18,4 %( в девять раз выше, чем в Италии).

Десмопрессин в лечении приобретенных кровотечений и кровотечений, вызванных лекарственными веществами

Гемостатический дефект при уремии характеризован удлиннением времени кровотечения - лабораторная аномалия, которая коррелируется строго с геморрагическими признаками тех больных, у кого наблюдается главным образом носовые и желудочно-кишечного кровотечения. Диализ может сократить продолжительность времени кровотечения, но это - не всегда легко применимая процедура. В поиске фармакологических компонентов, которые могли бы улучшить гемостаз при уремии, рассматривалось внутривенное применение десмопрессина, несмотря на тот факт, что уровень факторов VIII и Виллебранда у больных уремией соответствует норме. Кровотечение после внутривенного введения десмопрессина стало по времени приближаться к показателю нормы в 75% случаев, и возвращалось к исходному значению приблизительно в течение 8 часов. Осторожные, но неуправляемые клинические исследования показали, что десмопрессин может успешно использоваться для профилактики кровотечений при инвазивных процедурах (биопсиях и операциях) и предотвращает самопроизвольное кровотечение. Соединенные эстрагены - продолжительно действующая альтернатива десмопрессину, потому что они сокращают время кровотечения с более устойчивым результатом, продолжающимся в течение 10-15 дней. Эти два препарата можно применять синхронно для достижения лучшего клинического эффекта. В настоящее время, большинство больных с хронической почечной недостаточностью регулярно получают эритропоэтин. Эта практика привела к установившемуся улучшению не только состояния анемии, но также и снижению гемостатического дефекта, так что десмопрессин и эстрагены теперь редко необходимы для данной группы больных.

Период кровотечений увеличен и у некоторых больных с циррозом печени. Обычно имеется умеренная тромбоцитопения, но это не влияет негативно на время кровотечения. Хотя факторы VIII и Виллебранда находятся в пределах нормы или даже выше, все же внутривенное введение десмопрессина приводит к продлению кровотечения у цирротических больных. Клинические испытания показали, что десмопрессин также не следует использовать при остром варикозном кровотечении у больных с циррозом печени. Поскольку это наиболее частое и серьезное осложнение у данной категории больных, клиническое применение десмопрессина при циррозе печени невозможно.

Десмопрессин нормализует гемостаз при употреблении некоторых антитромботических средств. Это снижает длительность кровотечения у людей, принимающих широко используемые препараты типа аспирина, продлевающих кровотечение и инициирует частичный тромбопластин у больных, принимающих гепарин, и снижает продолжительность кровотечения у кроликов, обработанных стрептокиназой или гирудином. Он также противодействует антигемостатическому эффекту декстрана, без очевидного ослабления антитроботических показателей.

При хронической почечной недостаточности десмопрессин назначается только тем больным, которым невозможно назначить по тем или иным причинам эритропоэтин. Десмопрессин - возможный для применения препарат у больных с циррозом печени и длительными варикозными кровотечениями, нуждающихся в инвазивных диагностических процедурах, типа биопсии печени. Имеется пока немного клинических доказательств, что десмопрессин предотвращает или останавливает кровотечения, которые развиваются вместе с использованием антитромботических компонентов. Данный состав может предоставить возможность управлять кровотечением, вызванным применением лекарственных препаратов без остановки лечения и возможности избежания рекуррентного соотношения или прогрессии тромбоза.

Десмопрессин как препарат, сохраняющий объем циркулирующей крови

Расширяющиеся показания для применения десмопрессина, начиная с применения его при лечении гемофилии А и БВ в 1977, позволили исследовать несколько пациентов, чтобы найти ответ, будет ли препарат эффективен при хирургических вмешательствах, при которых потеря крови является большой и переливания крови необходимы.

Операция на открытом сердце с искусственным кровообращением - действие, подразумевающее принятие мер по сохранению объема циркулирующей крови. В дополнение к методам типа предварительного забора аутологичной крови для послеоперационной трансфузии, профилактика фармакологическими компонентами могла бы уменьшить интенсивность переливания крови впоследствии. Начиная с 1986, десмопрессин стал применятся в этих целях. При первом классифицирующем изучении, применённом в случаях с больными, подвергающимся комплексным кардиальным действиям, связанными с большими потерями крови, результаты были впечатляющими. Введенный при закрытии области, подвергаемой операционному вмешательству десмопрессин сокращает дооперационное и раннее (в течение 12 часов) послеоперационное кровотечение и необходимое дальнейшее переливание компонентов крови примерно на одну треть. С другой стороны, в двух случаях исследованные больные, подверглись менее комплексным воздействиям с меньшей потерей крови, и результаты не были такими существенными, различия между десмопрессином и примененными успокоительными средствами влияли одинаково на возникшие необходимые условия переливания крови или потерю таковой. Другие изучения, главным образом больных, подвергающихся трансплантации обводной коронарной артерии и несложной замене клапана, не смогли доказать какого-либо успешного действия десмопрессина.

Противоречивые результаты использования десмопрессина при операциях на открытом сердце могли быть получены вследствие того, что большинство изучений имело недостаточную статистическую направленность для обнаружения истинных различий показателей при потере крови: методом мета-анализа 17-ти испытаний успокоительных лекарств, которые включали 1171 больных, подвергающихся операции на открытом сердце, специалисты попытались преодолеть эту ловушку. В целом, десмопрессин сократил послеоперационную потерю крови на 9 %, и хотя значение является статистически существенным, но оно немного сомнительно клинически. Хотя десмопрессин не имел никакого сохраняющего состав крови эффекта, в случаях полной потери крови в обработанных успокаивающими препаратами больных уменьшение в низких и средних частях распределения (687-1108 мл), составило сокращение потери крови на 34%, когда потеря крови была большей. Поэтому, десмопрессин показал свою эффективность только при кардиальных действиях, связанных с большой потерей крови (более 1 литра). Нельзя предсказать, у какого больного возникнет наибольшая проблема кровотечения, но в случае повторной операции принудительное использование препаратов антитромбоцитарного ряда, осуществляемое до появления дефектов коагуляции и сепсиса могли бы помочь распознавать случаи, соответствующие для проведения профилактики десмопрессином. Пониженные уровни дооперационной нормы содержания в плазме крови факторов VIII и Виллебранда могут также помочь распознавать больных с риском возникновения кровотечения. Однако, количество значений настолько большое, что этот способ невозможно применить для выбора больных с наиболее благоприятным исходом использования десмопрессина.

Десмопрессин - не единственный препарат, сохраняющий объем циркулирующей крови, используемый при операциях. Синтетические антифибринолитические аминокислоты, эпсилон-аминокапроновая кислота также часто использовались в данных случаях, особенно после установления того факта, что синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) - прямое следствие переливания крови, зараженной ВИЧ. Несколько проведенных исследований сравнения и мета-анализ показали эффективность этих гемостатических компонентов - апротинин, аминокапроновая кислота и десмопрессин. С другой стороны, стоимость препаратов примерно одинакова. Анализ рентабельности призван помочь врачам в выборе препаратов.

Эффективность десмопрессина также была оценена в экстракардиальных хирургических действиях, характеризованных большой потерей крови. Когда десмопрессин применялся детям с нормальным гемостазом при спинномозговых операциях, он сократил среднюю потерю крови примерно до одной трети, но эти благоприятные результаты не были подтверждены последующими опытами. Десмопрессин не уменьшил потерю крови и не исключил потребность в переливании после полной тазобедренной или коленной aртропластики. Дооперационое использование десмопрессина не способно уменьшить потерю крови у больных, подвергающихся хирургической обработке раны и трансплантации при ожогах, т.е. при процедурах, где критическая потеря крови является частым признаком.

В общих словах, эффективность десмопрессина как "сохраняющего объем циркулирующей крови" компонента при хирургических вмешательствах - в настоящее время неопределена.

Терапевтические рекомендации

Основные терапевтические рекомендации для десмопрессина показаны в Таблице 3 и классифицированы согласно критериям, предложенным Министерством Здравоохранения США. По прошествии двадцати лет после первого клинического применения, препарат все еще используется для лечения больных с легкой и средней формами гемофилии А и болезнью Виллебранда тип 1. Доказательство его эффективности как аутогенной заместительной терапией при дефиците факторов VIII и Виллебранда настолько явны, что никакого клинического доказательства более не требуется. (3-й уровень подтверждения). У больных с врожденными дефектами функций тромбоцитов, с гемостатическими аномалиями, связанными с хронической печеночной недостаточностью и с необходимостью терапевтического использования антитромбоцитарных препаратов и противокоагулирующих средств, десмопрессин использовался успешно для предотвращения или остановки кровотечения. Однако, все еще нет никакого разработанного клинического испытания доказывающего истинную эффективность средства при этих состояниях (степень рекомендации C, основанная на 4-м уровне доказательств.

Таб.3 Показания десмопрессина в лечение кровотечений

В настоящее время, широкое применение эритропоэтина и результаты установившейся коррекции гемостатического дефекта делает использование десмопрессин бесполезным у большей части больных с хронической почечной недостаточностью. Антифибринолитические аминокислоты и апротинин предпочтительны для использования, чем десмопрессин при необходимости сокращения потери крови и необходимости переливания крови в течение операции с использованием искусственного кровообращения (степень рекомендации А, основанная на 1-м уровне доказательств). Использование десмопрессина при хирургических вмешательствах, в отличие от операции на сердце не рекомендуемо. В целом, более чем 200 лет исследований, доказали влияние препарата на процесс ускорения свёртываемости крови, и результаты Уильяма Хевсона, кто так изобретательно исследовал свойства крови в 18 -м столетии, возможно будут содержать результаты его первоначальных исследований.

Дополнительная литература

1. Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti FI, Capitanio A: DDAVP: A new pharmacological approach to the management of hemophilia and von Willebrand disease. Lancet 1:869, 1977
2. Mannucci PM: Desmopressin: A non transfusional agent. Annu Rev Med 41:55, 1990
3. Schulman S: DDAVP: The multipotent drug in patients with coagulopathies. Transf Med Rev 5:132, 1991
4. Lethagen S: Desmopressin (DDAVP) and haemostasis. Ann Hematol 69:173, 1994
5. Hewson W: Experimental inquiries. Part I. An inquiry into the properties of the blood, with remarks on some of its morbid appearances, in Gulliver G (ed): The Works of William Hewson, FRS. London, UK, The Sydenham Society, 1846
6. Cannon WB, Gray H: Factors affecting the coagulation time of blood. II. The hastening or retarding of coagulation by adrenaline injections. Am J Physiol 34:231, 1914
7. Cannon WB, Mendenhall WL: Factors affecting the coagulation time of blood. IV. The hastening of coagulation in pain and emotional excitement. Am J Physiol 34:251, 1914
8. Marciniak E: The influence of adrenaline in blood coagulation. Acta Physiol Pol 8:224, 1957
9. Ingram GIC: Increase in antihemophilic globulin activity following infusion of adrenaline. J Physiol 156:217, 1961
10. Ingram GIC, Vaughan Jones R, Hershgold EJ, Denson KWE, Perkins JR: Factor VIII activity and antigen, platelet count and biochemical changes after adrenoceptor stimulation. Br J Haematol 35:81, 1977
11. Mannucci PM, Gagnatelli G, D'Alonzo R: Stress and blood coagulation, in Brinkhous KM, Hinnom S (eds): Thrombosis: Risk factors and diagnostic approaches. Stuttgart, Germany, Schattauer Verlag, 1972, p 105
12. Cash JD, Gader AMA, de Costa J: The release of plasminogen activator and factor VIII by LVP, AVP, DDAVP, AT III, and OT in man. Br J Haematol 27:363, 1974
13. Mannucci PM, Aberg M, Nilsson IM, Robertson B: Mechanism of plasminogen activator and factor VIII increase after vasoactive drugs. Br J Haematol 30:81, 1975
14. Warrier L, Lusher JM: DDAVP: A useful alternative to blood components in moderate hemophilia A and von Willebrand"s disease. J Pediatr 102:228, 1983
15. Mariani G, Ciavarella N, Mazzucconi MG, Antoncecchi S, Solinas S, Ranieri P, Pettini P, Agrestini F, Mandelli F: Evaluation of the effectiveness of DDAVP in surgery and bleeding episodes in hemophilia and von Willebrand's disease. A study of 43 patients. Clin Lab Hematol 6:229, 1984
16. de la Fuente B, Kasper CK, Rickles FR, Hoyer LW: Response of patients with mild and moderate hemophilia A and von Willebrand disease to treatment with desmopressin. Ann Intern Med 103:6,1985
17. Mannucci PM, Pareti FI, Holmberg L, Ruggeri ZM, Nilsson IM: Studies on the prolonged bleeding time in von Willebrand disease. J Lab Clin Med 88:62, 1976
18. Barnhart MI, Chen S, Lusher JM: DDAVP: Does the drug have a direct effect on the vessel wall. Thromb Res 31:239, 1983
    19. Sakariassen KS, Cattaneo M, van der Berg A, Ruggeri ZM, Sixma JJ: DDAVP enhances platelet adherence and platelet aggregate growth on human artery subendothelium. Blood 64:229, 1984
19. Levi M, de Boer JP, Roem D, ten Cate JH, Hack CE: Plasminogen activation in vivo upon intravenous infusion of DDAVP .Quantitative assessment of plasmin-alpha2-antiplasmin complex with a novel monoclonal antibody based radioimmunoassay. Thromb Haemost 67:111,1992
20. Kanwar S, Woodman RC, Poon MC, Murohara T, Lefer AM, Davenpeck KL, Kubus P: Desmopressin induces endothelial P-selectin expression and leukocyte rolling in post-capillary venules. Blood 86:2760, 1995
21. Takeuchi M, Naguza H, Kanedu T: DDAVP and epinephrine induce changes in the localization of von Willebrand factor antigen in endothelial cells of human oral mucosa. Blood 72:850, 1981
22. Booyse EM, Osikowicz G, Fedr S: Effects of various agents on ristocetin-Willebrand factor activity in long-term cultures of von Willebrand and normal human umbilical vein endothelial cells. Thromb Haemost 46:668, 1981.
23. Hashemi S, Tackaberry ES, Palmer DS, Rock G, Ganz PR: DDAVP-induced release of von Willebrand factor from endothelial cells in vitro: The effect of plasma and blood cells. Biochim Biophys Acta 1052:63, 1990
24. Hashemi S, Palmer DS, Aye MT, Ganz PR: Platelet activating factor secreted by DDAVP-treated monocytes mediates von Willebrand factor release from endothelial cells. J Cell Physiol 154:496, 1993
25. Kobrinsky ML, Doyle JJ, Israel ED, Winter JSD, Chenay MS, Walker RD, Bishop AJ: Absent factor VIII response to synthetic vasopressin analogue (DDAVP) in nephrogenic diabetes insipidus. Lancet 1:1293,1985
26. Ibbotson SH, Davies JA, Grant PJ: The influence of infusions of 1-desamino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP) in vivo on thrombin generation in vitro. Thromb Haemost 68:37, 1992
27. Ruggeri ZM, Mannucci PM, Lombardi R, Federici AB, Zimmerman TS: Multimeric composition of factor VIII/von Willebrand factor following administration of DDAVP: Implications for pathophysiology and therapy of von Willebrand's disease subtypes. Blood 58:1272, 1982
28. Moake JL, Turner NA, Stathopoulos NA, Nolasco LH, Hellum JD: Involvement of large plasma von Willebrand factor (VEF) multimers and unusually large VWF forms derived from endothelial cells in shear-stress induced platelet aggregation. J Clin Invest 78:1456, 1986
29. Tsai J-M, Sussman II, Nagel RL, Kaul DK: Desmopressin induces adhesion of normal human erythrocytes to the endothelial surface of a perfused microvascular preparation. Blood 75:261, 1990
30. Setty BNY, Dampier CD, Stuart MJ: 1-Deamino-8-D-arginine vasopressin decreases the production of 13-hydroxyoctadecadienoic acid by endothelial cells. Thromb Res 67:545, 1992
31. Mannucci PM, Bettega D, Cattaneo M: Patterns of development of tachyphylaxis in patients with hemophilia and von Willebrand disease after repeated doses of desmopressin (DDAVP). Br J Haematol 82:87, 1992
32. Gralnick HR, William SB, McKeon LP, Rick ME, Maisonneuve P, Jenneau C, Sultan Y: DDAVP in type IIa von Willebrand's disease. Blood 67:465, 1986
33. Holmberg L, Nilsson IM, Borge L, Gunnarson M, Sjorin E: Platelet aggregation induced by 1-deamino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP) in type IIB von Willebrand's disease. N Engl J Med 309:816, 1983
34. Castaman G, Rodeghiero F: Desmopressin and type IIB von Willebrand disease. Hemophilia 2:73, 1996
35. Rodeghiero F, Castaman G, Mannucci PM: Prospective multicenter study of subcutaneous concentrated desmopressin for home treatment of patients with von Willebrand disease and mild or moderate hemophilia A. Thromb Haemost 76:692, 1996
36. Rose EH, Aledort LM: Nasal spray desmopressin (DDAVP) for mild hemophilia A and von Willebrand disease. Ann Intern Med 114:563, 1991
37. Wun T, Paglieroni TG, Lachant NA: Desmopressin stimulates the expression of P-selectin on human platelets in vitro. J Lab Clin Med 125:40, 1995
38. Di Michele DM, Hathaway WE: Use of DDAVP in inherited and acquired platelet dysfunction. Am J Hematol 33:39, 1990
39. Rao AK, Ghosh S, Sum L, Yang X, Disa J, Pickens P, Polanski M: Mechanisms of platelet dysfunction and response to DDAVP in patients with congenital platelet function defects. A double-blind placebo controlled trial. Thromb Haemost 74:1071, 1995
40. Mannucci PM, Ghirardini A: Desmopressin twenty years after. Thromb Haemost 78:958, 1997
41. Mannucci PM, Remuzzi G, Pusineri F, Lombardi R, Valsecchi C, Mecca G, Zimmerman TS: Deamino-8-D-arginine vasopressin shortens the bleeding time in uremia. N Engl J Med 308:8, 1983
42. Livio M, Mannucci PM, Vigano G, Mingardi G, Lombardi R, Mecca G, Remuzzi G: Conjugated estrogens for the management of bleeding associated with renal failure. N Engl J Med 315:731, 1986
43. Moia M, Mannucci PM, Vizzotto L, Casati S, Cattaneo M, Ponticelli C: Improvement in the hemostatic defect of uremia after treatment with recombinant human erythropoietin. Lancet 2: 1227, 1987
44. Burroughs AK, Matthews K, Qadiri M, Thomas N, Kernoff PBS, Tuddenham EGD, McIntyre N: Desmopressin and bleeding time in patients with cirrhosis. Br J Med 291:1377, 1985
45. Mannucci PM, Vicente V, Vianello L, Cattaneo M, Alberca I, Coccato MP, Faioni E, Mari D: Controlled trial of desmopressin (DDAVP) in liver cirrhosis and other conditions associated with a prolonged bleeding time. Blood 67:1148,1986
46. de Franchis F, Arcidiacono PG, Carpinelli PG, Andreoni B, Cestari L, Brunati S, Zambelli A, Battaglia G, Mannucci PM: Randomized controlled trial of desmopressin plus terlipressin and terlipressin alone for the treatment of acute variceal hemorrhage in cirrhotic patients: A multicenter, double blind study. Hepatology 18:1102,1993
47. Schulman S, Johnsson H: Heparin, DDAVP and the bleeding time. Thromb Hemost 65:242, 1991
48. Johnstone MT, Andrews T, Ware JA, Rudd MA, George D, Weinstein M, Loscalzo J: Bleeding time prolongation with streptokinase and its reduction with 1-deamino-8-D-arginine vasopressin. Circulation 82:2142, 1990
49. Bove CM, Casey B, Marder VJ: DDAVP reduces bleeding during continued hirudin administration in the rabbit. Thromb Haemost 75:471, 1996
50. Flordal PA, Ljungstrom KG, Svensson J: Desmopressin reverses effects of dextran on von Willebrand factor. Thromb Hemost 61:541, 1989
51. Salzman EW, Weinstein MJ, Weintraub RM, Ware JA, Thurer RL, Robertson L, Donovan A, Gaffney T, Bertele V, Troll J: Treatment with desmopressin acetate to reduce blood loss after cardiac surgery. N Engl J Med 314:1402, 1986
52. Rocha E, Llorens R, Paramo JA, Arcas R, Cuesta B, Trenor A: Does desmopressin acetate reduce blood loss after surgery in patients on cardiopulmonary bypass? Circulation 77:1319, 1988
53. Hackmann T, Gascoyne R, Naiman SC, Growe GH, Burchill LD, Jamieson WR, Sheps SB, Schechter MT, Townsend GE: A trial of desmopressin to reduce blood loss in uncomplicated cardiac surgery. N Engl J Med 321:1437, 1989
54. Anderson TL, Solem JO, Tengborn L, Vinge E: Effects of desmopressin acetate on platelet aggregation, von Willebrand factor and blood loss after cardiac surgery with extracorporeal circulation. Circulation 81:872, 1990
55. Sean MD, Wadsworth LD, Rogers PC: The effect of desmopressin acetate (DDAVP) on postoperative blood loss after cardiac operations in children. J Thorac Cardiovasc Surg 48:217, 1988
56. Cattaneo M, Harris AS, Stromberg U, Mannucci PM: The effect of desmopressin on reducing blood loss in cardiac surgery . A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Thromb Haemost 74;1064, 1988
57. Horrow JC, van Riper DF, Strong MD, Brodsky I, Parmet JL; Hemostatic effects of tranexamic acid and desmopressin during cardiac surgery. Circulation 84;2063, 1991
58. Rocha E, Hidalgo F, Llorens R, Melero JM, Arroyo SL, Paramo JA; Randomized trial of aprotinin and DDAVP to reduce postoperative bleeding after cardiopulmonary surgery. Circulation 90;921, 1994
59. Aron KV, Emery RW: Decreased postoperative drainage with addition of epsilonaminocaproic acid before cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 57;1108, 1994
60. Fremes SE, Wong BI, Lee E, Mai R, Christakis GT, McLean RF, Goldman BS, Naylor CD: Meta-analysis of prophylactic drug treatment in the prevention of postoperative bleeding. Ann Thorac Surg 58;1580, 1994
61. Kobrinsky NL, Letts RP, Patel R, Israels ED, Monson RC, Schwetz N, Cheang MS: DDAVP shortens the bleeding time and decreases blood loss in hemostatically normal subjects undergoing spinal fusion surgery. Ann Intern Med 107:446, 1987
62. Guay J, Rainberg C, Poitras B, David M, Mathews S, Lortie L, Rivard GE; A trial of desmopressin to reduce blood loss in patients undergoing spinal fusion for idiopathic scoliosis. Anesth Analg 75;405, 1992
63. Karnezis TA, Stulberg SD, Wixson RL, Reilly P: The hemostatic effects of desmopressin on patients who had total joint arthroplasty. A double-blind randomized trial. J Bone Joint Surg Am 76:1545,1994
64. Haith LR, Patton ML, Goldman WT, McCutchan KM: Diminishing blood loss after operation for burns. Surg Gynaecol Obstet 176;119, 1993
65. AHCPR: Acute Pain Management: Operative or Medical Procedures and Trauma (Agency for Health Care Policy and Research Publications). Bethesda, MD, US Department of Health and Human Services, 1992